A la muerte de su padre Don Carlos Antonio López, fue propuesto como presidente en el año 1862. Esto le permitió llegar a la presidencia junto a la comandancia militar de las fuerzas del Paraguay durante la Guerra de la Triple Alianza. En un efusivo discurso al asumir dijo que "la nación debe romper su relativo aislamiento y hacer que la voz del Paraguay fuera oída". Sus primeros años como presidente impulsó al Paraguay a la modernidad, extendió las vías férreas, fundó escuelas, oficinas públicas, oratorios, abasteció al pueblo y al ejército. Reestructuró el país por completo. Fue presidente de la República del Paraguay entre 1862 y 1870. Se desempeñó como comandante en jefe de las Fuerzas Armadas, presidente y jefe supremo de la nación paraguaya durante la Guerra de la Triple Alianza. Sucedió a su padre Carlos Antonio López como presidente, El mariscal Francisco Solano López goza hoy en Paraguay de la más alta popularidad por ser uno de sus más significativos héroes nacionales. Su última frase antes de ser ultimado con un tiro en el pecho fue: "¡Muero con mi Patria!", pues pensaba que a su muerte el Paraguay desaparecería como nación y que su territorio sería repartido entre la Argentina y el Brasil.
Sus restos descansan en el Panteón de los Héroes de Asunción del Paraguay. Fue uno de los mejores hombres que tuvo el Paraguay; prefirió morir a tener que rendirse a los aliados. Este acto de valentía le valió que se le nombre héroe nacional y ahora puede reposar sus cenizas en el Panteón de los Héroes. Necesitamos imperiosamente de nuevos patriotas en esta tierra generosa, en la cual crece cualquier cultivo, en la que nadie muere de hambre, en la que la amabilidad del compueblano nos asegura un cobijo en la noche.
¡¡¡Murió en Cerro Corá, el 1 de marzo de 1870!!!